一种药食同源性食/药物YH0618 颗粒剂减少乳腺癌患者化疗毒副作用的临床和基础研究

发布时间:2018-5-8 14:06:00

浏览次数:6940

返回上一页

 1. 研究目的

    考察临床经验方——颗粒剂YH0618减少乳腺癌患者化疗期间毒副作用(包括減少皮肤毒、肝肾毒和骨髓抑制,提高生活质量、改善疲劳)的效力。

1.1 主要目的和终点

   考察颗粒剂YH0618对乳腺癌化疗患者皮肤和指甲色素沉着的影响。

   主要观察终点:

   最后一次化疗(第八次)的前三天内,根据美国国家癌症研究所不良事件常用的术语标准4.0版评价皮肤色素沉着和指甲变色等级≥2的发生率,以及用仪器客观记录面部颜色和指甲颜色的L*a*b值。

1.2 次要目的和终点

   考察颗粒剂YH0618对乳腺癌化疗患者皮肤毒(脱发,手足症候综合征,指甲隆起),骨髓抑制,肝肾功能和疲劳状况的影响。

   次要观察终点:

   根据美国国家癌症研究所不良事件常用的术语标准4.0版评价脱发,手足症候综合征,指甲隆起等级≥2的发生率;采用慢性病治疗功能评估-疲乏量表(4)评估受试者的生活质量和疲劳状况;血液指标:白细胞计数、血红蛋白、血小板计数评价骨髓抑制;谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST,总蛋白和白蛋白评价肝功能;肌酐和血清尿素氮(BUN)评价肾功能。

 

2. 研究计划

本研究项目为随机对照双盲临床试验,旨在探讨颗粒剂YH0618减少乳腺癌患者化疗期间毒副作用(包括減少皮肤毒、肝肾毒和骨髓抑制,提高生活质量、改善疲劳)的效力。

本研究将收集156名即将开始第四次化疗的患者。这些参与者将被随机分为AB两组,A组为YH0618颗粒剂组,B组为安慰剂对照组。主要评估指标为皮肤和指甲色素沉着等级评价和客观指数,次要评估指标包括脱发,手足症候综合征,和指甲隆起等级评价,疲劳评价,血常规和肝肾功能指标。

 

3.  研究对象

3.1 入选程序

   凡符合入选标准的病人在了解试验详情并签署《知情同意书》后,开始进行第一次评估,随后以11的比例随机分配到YH0618颗粒剂组和安慰剂对照组。

   本试验采用随机表法对患者进行随机化,研究人员在CRF表上记录患者被分配的组别。

3.2 入组标准

(1) 乳腺癌患者,年龄18-75

(2) 第四次化疗前;

(3) 化疗药含有紫杉烷类,或蒽环类;

(4) 化疗方案为每三周一个周期,八个周期;

(5) 生存期至少6个月;

(6) 签署书面知情同意书;

(7) 具有良好的依从性。

3.3 排除标准

(1) 有较严重的皮肤病患者;

(2) 严重的需要服用治疗药物的精神类疾病患者;

(3) 严重的肝肾损伤;

(4) 肝癌和肾癌患者;

(5) 怀孕期或准备怀孕的妇女;

(6) 对特定食物过敏者,如黑豆等;

3.4 退出标准

(1) 患者本人要求退出试验;

(2) 依从性差,不能按研究设计进行治疗或随访。

 

4. 试验方案

4.1 入组患者进行随机化分组

    计算机产生的随机分组表由不参与研究的统计人员制定,统计人员随后将组别放入密封的信封中,信封外标明编号,参与者按编号依次抽取。

随机分组前,所有参与人员需签署知情同意书并进行基线评估。随后,参加者将被随机分到A组颗粒剂组或B组安慰剂对照组。

A组:在第四至第八个化疗周期服用颗粒剂。

B组:在第四至第八个化疗周期服用安慰剂。

4.2 观察指标及检测时间

4.2.1 观察指标

    皮肤毒性指标:根据美国国家癌症研究所不良事件常用的术语标准4.0版评价特定皮肤毒等级≥2发生率,以及用影像法客观记录面部颜色和指甲颜色的L*a*b值。

疲劳评价指标:采用慢性病治疗功能评估-疲乏量表(4)评估受试者的生活质量和疲劳状况;

    血液指标:白细胞计数、血红蛋白、血小板计数评价骨髓抑制;

             谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST,总蛋白和白蛋白评价肝功能;

             肌酐、血清尿素氮BUN评价肾功能。

4.2.2. 检测时间

    在第四次化疗前的三天内进行基线评估,之后在第六次、第八次化疗前的三天内分别接受评估,最后在化疗结束后的一个月后进行最后一次随访评估:1)填写调查问卷表以考察在化疗期间的基本情况,毒副作用和疲劳状态;2)用纪录记录面部皮肤和指甲颜色和舌象;3)在医院进行常规化疗前的血常规和肝肾功能检测。

 

5. 安全性评价

5.1 不良事件

5.1.1. 不良事件的定义

不良事件(AE)是指病人或临床研究受试者接受一种治疗或药品后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系。自患者签署知情同意书开始,至随访之间,发生的任何不良医疗事件,无论与治疗是否有因果关系,均判定为不良事件。不良医疗事件可以是:一种症状、一种体征、检查结果异常、或一种疾病,它们在干预开始任何时间发生。

试验期间如实记录不良事件,包括不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归。

5.1.2. 不良事件严重程度判断标准

轻度不良事件:很容易耐受的症状和体征;

中度不良事件:症状或体征引起不适,影响日常活动;

重度不良事件:死亡或危及生命者;住院或住院时间延长者;造成永久性残废者;致癌者;致畸者;药物过量者。

5.1.3. 不良事件与试验关系的判断标准

不良事件报告期:在研究期间的不良事件,无论与颗粒剂是否有关,都应填入病例报告表。另外,任何在不良事件报告期后发生的不利事件,研究者估计可能与颗粒剂有关,也应作为不良事件报告。

不良事件与手术关系的判断:

5级判定:即肯定有关、可能有关、可能无关、无关、无法判定。前两者记为不良反应,统计不良反应的发生率。

 

5.2 严重不良事件

5.2.1 严重不良事件的判定

严重不良事件:不良事件符合下列一项或几项标准时定义为严重不良事件(肿瘤进展及化疗进展引起的结果不包括在内):

死亡;

有生命危险;

导致住院治疗或住院时间延长;

永久或严重致残。

    研究者预期的肿瘤进展导致的任何结果将不作为严重不良事件报告。

5.2.2 严重不良事件的报告制度

    对于所有的严重不良事件,无论是否与治疗有关,必须立即停止研究,采取保护受试者的相应措施。研究者必须在24小时内通过电话或传真将严重不良事件报告申办者、组长单位广东省中医院伦理委员会、组长单位主要负责人。研究者必须在24小时内填写严重不良事件报告表并传真至国家食品药品监督管理局。研究者应对严重不良事件追踪至解决。有关医学文件均应记录在原始文件中。

 

6. 伦理规范

6.1 知情同意

每一位患者入选本研究前,研究医师有责任向患者完整、全面地介绍本研究的目的、药物的性能及其可能出现的毒副作用和肯能的风险,让患者知道他们的权利,所有承担的风险和受益。并强调其可在试验的任何阶段要求退出试验而不影响其权益。研究中如有更新信息,受试者会被及时告知,并重新征得继续参加试验的同意。入选前患者应在知情同意书上签名,签日期,一式两份,一份交患者本人,一份保留在研究档案中。

6.2 伦理规范及政策法规

本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言,SFDA版本的《药物临床试验质量管理规范》(GCP)以及相关的法规。在试验开始之前,由广东省中医院伦理委员会批准该方案后方可开始本项研究。在临床研究期间试验做任何修改均向伦理委员会报告并备案。

 

7. 质量保证

为了确保本试验能够严格按照临床研究方案进行,在临床试验的整个过程中,临床医师应严格按照GCP的要求进行操作,务必做到试验程序规范,试验数据准确,研究结论可靠。具体要求如下:

负责获得每一位受试者或其代理人签署的《知情同意书》;

认真按照要求填写CRF

定期访视;

完整保留实验室检查的记录、临床记录以及在受试者的原始医疗记录。

 

8. 数据处理及数据保存

8.1 病例报告表(CRF

病例报告表由研究者填写,CRF表应及时填写,以保证内容准确、及时。CRF表一般不应涂改,如果确有错误需要修改,应将原记录用横线划掉,并在修改处签名、签日期。完成的病例报告表由临床监查员审查后,进行数据录入。一旦数据库锁定,病例报告表的内容不得再做修改。

8.2 建立数据库

统计人员在收到CRF表后,将有疑问处通过研究者进行核实,研究者应尽快回答并返回。统计人员及时建立数据库,数据库经审核后,将由主要研究者、统计人员和研究助理对数据进行锁定。保证数据安全,无关人员不能接近和修改数据,数据须有备份。

8.3 统计学

本项目所有统计分析由香港大学中医药学院统计学专家执行,并参与从试验设计、实施至分析总结的全过程。

    本项目应用SPSS version 21.0进行数据分析与处理。 所有数据均采用双侧统计检验方法,P值小于或等于0.05被认为所检验差别有统计学意义。①不同治疗组治疗前后的计量资料若为正态分布资料,将采用均数±标准误进行统计描述,假设检验采用t检验;不同治疗组治疗前后的计量资料若为非正态分布资料,将采用四分位数法进行统计描述,假设检验采用Wilcoxon非参数检验。②采用t检验和Wilcoxon非参数检验(秩和检验)来比较两组一般临床资料和其它基础值(包括病情、人体状态)指标,以衡量两组均衡性,以及评估疗效性指标。③采用多变量方差分析(MANOVA),分析重复测量资料治疗前后、组间比较及变化趋势;④通过逐步回归法筛选出对应变量影响较大的自变量,采用多元线性回归分析该自变量对应变量的影响规律,建立回归方程;⑤采用秩和检验比较两组不良事件的发生。

8.3.2 样本量

    依据预估产生的主要影响作用确定样本数量。根据文献报导,有关干预可使皮肤毒≥2的发生率为30%。本课题组前期预试验结果表明YH0618颗粒剂可使皮肤毒≥2的发生率降为10%,颗粒剂组和安慰剂对照组的皮肤毒发生率之差为20%。两组间的比例差将用Z检验进行。旨在获得80%的检验效能和0.05的显着性水平,至少每一组需要募集62名参与者。预估研究中有20%的退出率,因此每组至少要集78名参与者,共156名参与者。

8.4 资料的保存

    研究者应当使资料保存完整。按照我国GCP原则,对于研究资料应保存5年以上。